PD-1/PD-L1抑制剂相关毒性管理

PD-1/PD-L1抑制剂相关毒性管理

PD-1/PD-L1抑制剂在癌症治疗中的应用越来越多，在许多常见肿瘤中取得了非常好的效果，彻底改变了癌症治疗的格局。在我国，纳武利尤单抗及帕博利珠均已在中国上市，了解PD-1/PD-L1抑制剂相关毒性的种类及其发病特点，及时识别、规范处理这些毒性，已成为临床医生必须掌握的技能。

PD-1/PD-L1抑制剂相关毒性（副反应）主要分为两大类，一为免疫相关副反应（immune-related adverse events ，ir-AE），二为输液反应。副反应发生率于各文献间报道不一，据最近一篇荟萃分析报道：总体发生率为66.0%，而3级以上副反应总发生率约14.0%。各常见瘤种间副反应发生率无显著差异，纳武利尤单抗与帕博利珠之间也无显著差异。

图1：常见副反应和≥3级副反应

如图1所示，最常见的副反应：疲劳、瘙痒、腹泻、皮疹、恶心、食欲减退、甲状腺功能减退、关节痛、无力等，而最常见的≥3级副反应为：疲劳、贫血、转氨酶升高、脂肪酶升高、肺炎、腹泻、结肠炎等。常见的副反应其≥3级副反应发生率不一定高。3级及以上副反应发生率较高的多为免疫相关副反应。

免疫相关副反应发生率不高，却可以导致非常严重的后果甚至死亡，临床医生需高度重视。免疫相关副反应可以发生在全身各个系统，具体机制不明，临床表现无特异性，需要及早识别，完善鉴别诊断，必要时请相关专科协助诊治。副作用的处理根据不同副反应及其严重程度不同而不同（见图2）。第一个处理重点：是否需要停用PD-1/PD-L1抑制剂？第二个处理重点：这些副反应是否需要使用药物处理？流程简单总结如下：

图2：免疫相关副反应出来流程

免疫抑制在免疫相关副反应的处理中占据非常重要的地位，而皮质类固醇（以下简称激素）在其中扮演主要角色，其他免疫调节剂（如英夫利西单抗、替麦考酚酯）可以作为激素的补充治疗（见图3）。激素用量根据副反应的种类及严重程度不同而不同，一般来说G2副反应给泼尼松/甲泼尼龙0.5-1mg/kg/d，而G3-4副反应给泼尼松/甲泼尼龙1-2mg/kg/d，而心肌炎可能需要给药甲泼尼龙冲击治疗。皮质类固醇是irAE的主要治疗，但应除外内分泌系统。大部分内分泌系统副反应仅需激素替代治疗即可，如甲状腺功能减退患者补充甲状腺素，高血糖/糖尿病患者补充胰岛素。

图3：免疫抑制治疗

尚无证据显示使用皮质类固醇治疗irAE可降低抗肿瘤疗效，有激素处理指征的，应及早使用激素。激素治疗有始还要有终，减量一定要慢，从而防止副反应复发：一般在副作用≤1级时开始减量，减量时间一般＞4周，或者更长。

什么情况下可以再次使用PD-1/PD-L1抑制剂？一般来说，出现G3-4副反应后永久停用该药。但内分泌系统、肌肉系统副反应除外，两者无需永久停药。大部分G2副反应待症状或指标好转后可重新启用免疫治疗，药物不需减量，但重启时间应谨慎把握。