近3年来， CDK4/6抑制剂是内分泌治疗领域最大的进展，它们正在改变着HR+HER2-晚期乳腺的治疗格局。FDA批准上市的CDK4/6抑制剂主要有3种Palbociclib（2015年）、Ribociclib（2017年）、Abemaciclib（2017年），其中Palbociclib于2018年8月我国上市。
一、CDK4/6抑制剂作用机制
正常细胞存在着精细调控机制，以确保细胞周期各时相有序地进行，CDKs、cyclins、CKIs是调节细胞周期的关键分子，三者相互制约：其中CDKs、cyclins是正调节因子，两者结合形成复合体，激活、推进细胞周期进行。CKIs（如p16，p21，p57）是负调节因子，与CDKs/cyclins复合体结合，抑制后者的活性。CDK4/6抑制剂作用于CyclinD-CDK4/6复合物，阻止细胞从G1期进入S期。
二、CDK4/6抑制剂重要研究
PALOMA-2首先对比了“Palbociclib +来曲唑”与来曲唑单药一线治疗绝经后、HR+HER2-晚期乳腺癌的疗效。结果显示Palbociclib +AI组显著延长了无进展生存期（PFS 24.8 vs14.5月）。 Palbociclib因此得到了FDA给予突破性治疗认定和优先审评项资格。随后MONALEESA-2、MONARCH-3研究也证明Ribociclib、Abemaciclib联合AI作为一线内分泌治疗，可显著延长HR+HER2-晚期乳腺癌的PFS（详见表1）。很快地，美国NCCN指南将CDK4/6抑制剂+AI作为HR+HER2-晚期乳腺癌的一线治疗选择之一。
表1 | ||||
入组 | 研究 | 分组 | 中位PFS（月） | HR |
绝经后、HR+HER2-、进展期未经治疗的乳腺癌 | PALOMA-2 | Palbociclib+来曲唑vs来曲唑 | 24.8vs14.5 | 0.58 (0.46–0.72) |
MONALEESA-2 | Ribociclib+来曲唑vs来曲唑 | 25.3vs16.0 | 0.56 (0.43–0.72) | |
MONARCH-3 | Abemaciclib+来曲唑/阿那曲唑vs来曲唑/阿那曲唑 | 28.2*vs14.7 | 0.54 (0.41–0.72) | |
PALOMA-3首先对比了“Palbociclib +氟维司群”与氟维司群单药治疗既往内分泌治疗进展HR+HER2-晚期乳腺癌的疗效。结果分析显示，Palbociclib +氟维司群组的PFS较单药组延长了半年多，具有显著的统计学意义。MONALEESA-3、MONARCH-2观察了不同CDK4/6抑制剂联合氟维司群，同样看到PFS延长，患者获益显著。同样地，美国NCCN指南将CDK4/6抑制剂+氟维司群作为既往内分泌治疗进展的，HR+HER2-晚期乳腺癌的选择之一，并作为1类推荐。
表2 | ||||
入组 | 研究 | 分组 | 中位PFS（月） | HR |
无论绝经状态、HR+HER2-、 一线内分泌治疗进展或者内分泌辅助治疗1年内进展 | PALOMA-3 | Palbociclib+FUL vsFUL | 11.2vs4.6 | 0.50(0.40–0.62) |
MONALEESA-3*（绝经后） | Ribociclib+FUL vsFUL | 14.6vs9.1 | 0.57(0.43 -0.74) | |
MONARCH-2 | Abemaciclib+FUL vsFUL | 16.4vs9.3 | 0.55(0.45 -0.68 | |
2017年以前，AI是乳腺癌内分泌治疗一线用药，氟维司群是二线用药。但随后的FANCO研究证实氟维司群单药一线治疗晚期乳腺癌优于AI单药（PFS 16.6VS 13月），在美国NCCN指南和中国CSCO都将氟维司群和AI作为一线内分泌治疗方案。今年的MONALEESA-3研究发现，Ribociclib联合氟维司群一线治疗HR+HER2-晚期乳腺癌显著优于氟维司群单药，进展或死亡风险降低42%。基于此，美国NCCN指南已经将CDK4/6抑制剂联合氟维司群作为HR+HER2-晚期乳腺癌的一线治疗选择之一。
三、CDK4/6抑制剂适应症
药物 | FDA批准适应症 |
Palbociclib | 联合AI 作为初始内分泌方案，治疗绝经后、HR+、HER2阴性的进展期或转移性乳腺癌 |
联合氟维司群，治疗曾接受内分泌，但病情出现进展的，HR+、HER2阴性的进展期或转移性乳腺癌 | |
Ribociclib | 联合AI 作为初始内分泌方案，治疗绝经前/围绝经期/绝经后的，HR+、HER2阴性的进展期或转移性乳腺癌。 |
联合氟维司群，治疗绝经后，曾接受内分泌治疗，但病情出现进展的，HR+、HER2阴性的进展期或转移性乳腺癌。 | |
联合氟维司群作为初始内分泌治疗，治疗绝经后，HR+、HER2阴性的进展期或转移性乳腺癌。 | |
Abemaciclib | 联合AI 作为初始内分泌方案，治疗绝经后、HR+、HER2阴性的进展期或转移性乳腺癌。 |
联合氟维司群，治疗曾接受内分泌，但病情出现进展的，HR+、HER2阴性的进展期或转移性乳腺癌。 | |
单药，治疗曾接受内分泌和化疗，但病情出现进展的，HR+、HER2阴性的进展期或转移性乳腺癌。(MONARCH-1：单臂； ORR19.7%，中位反应持续时间8.6月) |
四、CDK4/6抑制剂研究展望
目前三组CDK4/6抑制剂均已获批HR+HER2-晚期乳腺癌一线及后线治疗适应症，但是其最佳治疗时机（一线or二线）、最佳联合方案（联合AI or氟维司群）仍未解答。其在辅助治疗、新辅助治疗领域是否有应用价值，值得我们进一步探索。
作者：中山大学附属第七医院肿瘤科刘敏灵