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血液内科团队在英国(血液领域顶刊)Journalof Hematology and Oncology杂志上发表研究成果:白血病的耐药新机制和靶向治疗策略

2021-11-25

    急性髓系白血病(AML)是一种由髓系细胞恶性增生引起的血液系统恶性肿瘤,是成人中最常见的恶性血液疾病。目前主要治疗方法是常规化疗方案、靶向药物治疗结合骨髓移植,仍有相当数量的患者死于AML的耐药和复发。复发难治性AML患者的中位总生存期仅为6个月,5年生存期仅为10%,因此研究白血病耐药的分子机制、开发针对复发耐药白血病的治疗新方案具有重要临床意义。

 

    本研究团队成功在斑马鱼模型上建立了人源白血病细胞的异种移植模型,并利用斑马鱼胚胎透明可实时观察的特性,系统研究了白血病在化疗后的耐药复发过程及其与微环境的动态相互作用。研究团队利用多种白血病细胞的异种移植模型发现耐药白血病细胞大部分定位于斑马鱼尾部造血组织(CHT)部位的低氧微环境(图1),并发现低氧微环境通过上调溶酶体关键调控因子TFEB,增加耐药白血病细胞的溶酶体生物合成,扣押化疗药物在溶酶体中,阻止药物进入细胞核发挥杀伤细胞作用,从而导致白血病耐药的发生。本研究团队进一步证实,低氧导致的酶体生物合成增加是白血病化疗耐药的关键机制。

 

 
 图1.耐药的白血病细胞定位于斑马鱼的低氧CHT部位且溶酶体含量显著增加。

 

    针对低氧诱导的白血病耐药机制,开发有效靶向溶酶体的pH敏感性化疗药物,显著改善化疗效果。

 

    为了克服溶酶体相关的白血病化疗耐药,我院联合中山大学生物医学工程学院共同开发,以葡聚糖为原料的pH敏感性靶向溶酶体的葡聚糖-阿霉素药物(Dex-Dox)。该药物能通过胞吞作用高效进入耐药AML细胞,并在溶酶体酸性环境中有效释放阿霉素,显著增强阿霉素入核和杀伤耐药白血病细胞的能力(图2)。通过在多种白血病细胞系及复发患者样本中的临床前功能检测,研究团队证实本药物可有效杀伤复发耐药的AML细胞,具有重要的临床应用前景。

 

 

图2.Dex-Dox克服溶酶体扣押进入白血病细胞核内发挥细胞毒性作用。

 

    综上,我们研究团队发现低氧诱导的溶酶体生物合成增加是白血病化疗耐药的关键,并且本团队合成的溶酶体靶向药物,对化疗耐药的白血病细胞有显著效果。本团队将进一步推动本研究的成果转化,为临床上复发难治型白血病提供新的治疗策略。曾芸馨主治医师为第一作者,张鑫宇博士和林东军教授为共同第一作者,本工作在我院血液科林东军教授、中山大学生物医学工程学院吴钧教授、中山大学中山医学院赵萌教授和孙逸仙纪念医院蒋琳加教授的共同指导下完成。该项研究成果于2021年发表在血液领域Top期刊Journalof Hematology and Oncology (2021,14:189,DOI:10.1186/s13045-021-01199-8)。该工作同时获得国家自然科学基金、深圳市三名工程等项目的资助。

 

    一直以来,我院秉持临床与科研相结合、共发展的理念,高度重视科研工作的发展。在医院的大力支持下,血液科2019年成功引进国家级人才中山大学获得者中山大学吴钧、赵萌、曹楠三位教授,与血液内科全面对接,结合血液科临床实践中发现的科学问题,开展高水平的科学研究和人才培养,促进临床与基础的有机融合,产生一批高质量的研究成果。自2019年以来三位合作教授协助及指导我科医生及学生发表优质国际高水平论文13篇,获得各项基金共8项,为双方今后在更大范围、更高层次、更宽领域上加强合作打下坚实基础。相信今后在医院的支持下,三位教授与血液科通过更持久、深入的合作,更好实现临床实践与科研创新的深度“接轨”,让临床实践与科研创新碰撞出更多火花,产出更多高质量的原创成果,推动血液疾病治疗和基础研究的进步。

 

文:曾芸馨

编辑:黄宗远

初审:许晓军

审核:刘畅

审核发布:陈起坤、游展高