2019年，中山大学附属第七医院（以下简称中山七院）儿童医学中心刚开业不久，就迎来了一个特殊的患者——一名不明原因持续贫血的半岁宝宝。宝爸宝妈带着他一路辗转多家医院求医，最终在中山七院找到了病因：X染色体上的GATA1基因突变，致使红细胞在分化发育成熟的过程中受到影响，引发贫血。此致病性遗传突变在人群中首次发现，且蛋白突变的位置处于罕见研究报道的羧基端区域。
经中山七院科研中心朱澂明团队和儿童医学中心陈纯团队联合对突变致病机制的不懈钻研，近日，团队在欧洲血液学专业杂志Haematologica （JCR一区，IF 10.1，2023）以长篇论著形式发表了题为“Enhancement of PRMT6 binding to a novel germline GATA1 mutation associated with congenital anemia”的论文，揭示了该GATA1新突变引发贫血的机制，丰富了GATA1蛋白区域功能的理论研究基础。
新生儿贫血，辗转多地在深圳寻得光明
亮亮（化名）出生还不到一个月的时候，父母发现了他的异样：脸上毫无血色、心率增快，全身惨白。当地医院检查发现贫血，然而采取补铁治疗却毫无效果。
亮亮检查出贫血
由于具体的病因未能明确，因此只能对症先作输血治疗。刚出生的亮亮每2-3周就要到医院输注红细胞，以此维持生命，十分遭罪。
此前，亮亮的哥哥也在出生后极重度贫血，不到2个月就去世了，这件事让这对年轻的父母心中充满愧疚。他们不愿意亮亮重蹈覆辙，下定决心为他遍寻良医。
为了治病，亮亮的父母带他一路从江西老家辗转上海、天津等地大医院寻医问诊，但都未找到答案。后来，一家人了解到中山七院儿童医学中心陈纯教授团队专注儿童血液病诊疗，于是抱着希望找到了陈纯教授。
结合亮亮既往各项检查结果，分析其家庭情况，陈纯教授判断亮亮的贫血极有可能与遗传因素有关。经进一步的基因测序，团队发现亮亮X染色体上的GATA1基因发生了突变，并由家庭遗传获得。以往已有研究报道，GATA1基因的遗传性突变与先天性贫血及血小板减少疾病有关。因此，团队初步锁定GATA1基因突变为贫血病因。
亮亮的父母带他一路寻医
在接受了单倍体干细胞移植后，亮亮已经可以自体“造血”，脱离了长期的输血治疗。如今，亮亮健康快乐地成长，开启了美好的人生篇章。他的父母满怀感激，至今每年过年都会向陈纯教授团队表达感谢。
深入精研，揭示罕见突变引发贫血机制
红细胞是人体内数量最多的血细胞，其主要功能是运输氧气和二氧化碳，因而贫血主要表现为头晕、乏力、面色苍白、心慌胸闷、懒动等症状。GATA1基因是造血系统中最重要的转录因子之一，它负责调控多个关键基因的表达，其中包括一些促进红细胞发育和血小板生产的基因，其遗传突变常报道与先天性血小板减少或先天性纯红细胞再生障碍（Diamond-Blackfan anemia，DBA）相关。
红细胞
不同的基因突变类型或突变区域可能产生不同的影响，既往对GATA1的突变研究主要集中在蛋白的氨基端和中央的锌指结构域上，对羧基端的病例报道及功能研究均极少。在亮亮身上发现的是由GATA1基因蛋白羧基端移码突变引发的贫血，这引起了中山七院科研中心朱澂明团队的关注。对于这类型遗传疾病的治疗和管理，理解突变对细胞的功能及影响至关重要。
为进一步探寻新发现突变的致病机制，朱澂明的科研团队和陈纯的临床团队决定联手合作。研究发现，突变不仅阻滞了正常的红细胞分化的过程，也对巨核细胞血小板生成产生的过程发生影响。作为转录因子，GATA1往往不是独立进行转录调控的，其突变也可能影响自身与共激活因子或共抑制因子的相互作用，从而改变基因的转录活动。在此基础上，团队发现了新突变与一些包括 FOG1 在内的辅助因子结合下降。
进一步实验发现，突变增强了与精氨酸甲基转移酶PRMT6的结合，继而增加了GATA1靶基因启动子/增强子上的组蛋白H3R2me2a转录抑制性修饰的水平，利用PRMT6抑制剂可以部分挽救GATA1突变引起的红细胞分化障碍。
研究首次描述了红系基因表达受PRMT6与突变GATA1结合的调控过程，提出了该基因突变具有获得性功能的可能，丰富了对红系发育障碍疾病机理的认识并指出相关的GATA1遗传性贫血治疗的潜在靶点。
研究发现GATA1新突变的致病机制
左图：正常的GATA1转录因子与多个辅助因子形成复合体，控制下游基因的表达，促进红细胞的正常发育成熟；
右图：新发现的突变GATA1降低了与多个辅助因子的结合，同时增强了与蛋白质精氨酸甲基转移酶PRMT6的结合，使靶基因启动子上的组蛋白H3R2Me2a修饰增加，抑制GATA1的正常转录功能。
本论文第一作者为中山七院博士研究生陆颖锶。中山七院科研中心朱澂明研究员、儿童医学中心陈纯教授、科研中心郑国兴助理研究员为共同通讯作者。
中山七院始终坚持临床与科研的深度结合，致力打造源于临床、服务临床的科研体系，建设推动医院高质量发展的研究平台。医院大力推进在了解疾病机制的基础上发展精准治疗，已初步取得了良好的成绩，同时也呼吁对罕见病研究和治疗的重视。未来，医院将沿着深圳市政府工作报告提出的“打造从基础研究到临床救治一体化的世界级医疗高地”目标不懈奋斗。
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文：陆颖锶、李艾琳
初审：朱澂明、陈纯
审核：江清浩、李艾琳
审核发布：陈起坤