研究发现，16p11.2+/-小鼠表现显著的社交以及认知记忆功能的异常（图1），同时伴有海马神经元过度活跃及抑制性递质传递失衡，此外，16p11.2+/-小鼠肠道菌群及代谢物出现紊乱。
图1：16p11.2+/−小鼠表现出社交新颖性和认知记忆缺陷
这次发现有着革命性意义。它通过探讨肠道差异代谢产物在孤独症小鼠行为缺陷及神经病理生理改变中的改善作用，为孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）的治疗提供新思路。
01
什么是孤独症谱系障碍 ？
孤独症谱系障碍（ASD）又称孤独症、自闭症，核心症状是社交缺陷和重复刻板行为。它是一种高度遗传性和异质性的神经发育性障碍。
世界卫生组织统计显示，全球孤独症患病率约为1%，患者人数高达7000万，并呈不断上升的趋势。
最新发布的《中国自闭症教育康复行业发展状况报告》也指出：目前中国孤独症患病率约为1%，患者人数超过1300万，其中0到14岁的儿童患病者达200余万。
病症终生不可逆转，并且缺乏有效的分子诊断和靶向治疗手段。
更揪心的是，迄今孤独症的发病机制尚不清楚。
遗传因素被研究表明为孤独症的最主要病因之一。染色体16p11.2片段微缺失（16p11.2+/-）是目前已知的、与孤独症发生较为明确的基因拷贝数变异，且临床上16p11.2+/-人群表现出严重的孤独症样行为，如智力发育障碍和社交缺陷。
值得注意的是，16p11.2+/-小鼠模型能有效模拟孤独症患者的行为缺陷，并存在多种形式的突触功能障碍和脑皮层发育异常。
02
最新成果
首次证明补充IPA的显著改善作用
李宁宁课题组本次联合发表的最新研究成果，首次证明了补充肠道菌群代谢物——吲哚丙酸（indole-3-propionic acid, IPA）——可以显著改善自闭症模型小鼠的社交行为和认知记忆能力。
以下是这一研究发现的提炼要点：
肠道功能紊乱是孤独症患者最常见的伴随症状之一，孤独症儿童肠道菌群失调也有诸多报道。
该研究通过16S rDNA测序和代谢组学分析，发现16p11.2+/-小鼠肠道菌群出现结构紊乱，肠道代谢物发生显著改变，其中肠道菌群代谢物吲哚丙酸（IPA）的含量显著降低。IPA作为神经保护因子，在改善神经炎症以及抗氧化中起到积极的作用
有趣的是，研究人员发现在对16p11.2+/-小鼠补充IPA后，可显著改善 16p11.2+/-小鼠社交、认知功能障碍并能有效改善抑制性递质失衡。行为学实验表明IPA显著提高了16p11.2+/-小鼠社会互动时间以及认知记忆能力
同时，IPA能有效降低16p11.2+/-小鼠海马DG区神经元的异常活化状态，增加GABA的合成，从而改善16p11.2+/-小鼠海马DG区神经元的功能（图2）
图2：IPA逆转16p11.2+/−小鼠神经元异常激活和抑制性递质传递失衡
此外，该研究进一步发现16p11.2+/-小鼠海马Mapk3基因（位于16p11.2区域）表达显著降低，其编码的蛋白ERK1及其磷酸化蛋白p-ERK1水平也显著降低。IPA虽不影响16p11.2+/-小鼠海马Mapk3基因的转录和翻译，但能显著提高ERK1的磷酸化水平，以恢复神经元兴奋抑制失衡。
这些发现表明IPA对16p11.2+/-相关的社交和认知记忆行为缺陷和GABA合成减低具有潜在的改善作用。
因此，IPA通过提高16p11.2区域编码蛋白ERK1的磷酸化水平以及改善与之相关的GABA系统抑制性递质的失衡，能有效改善16p11.2+/-小鼠社交和认知能力的缺陷，为以16p11.2缺失综合征为代表的认知和社交缺陷的治疗提供了新途径。
图3：IPA逆转16p11.2+/−小鼠抑制性递质传递失衡和社交行为缺陷
文章介绍
中山大学附属第七医院李宁宁研究员、英国伦敦大学学院李会良教授和美国罗格斯大学张雪松教授为论文共同通讯作者。中山大学附属第七医院江健博士、王迪龙博士和博士研究生姜友恒为论文共同第一作者。该项目得到国家自然科学基金、深圳市自然科学面上和深圳市三名工程等项目的资助。
原文链接：https://microbiomejournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40168-024-01755-7
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文|李宁宁、王涛
编辑|刘冉冉
初审|朱澂明
审核|江清浩、李艾琳
审核发布|陈起坤